Nguyễn Văn Tuấn

Gãy xương hông (hip fracture) là một trong những hệ quả nghiêm trọng nhất của loãng xương và là một vấn đề y tế công cộng lớn trên thế giới, kể cả những nước đang phát triển như nước ta, bởi tần số xảy ra trong cộng đồng khá cao và hệ quả tử vong.  Ở người Âu Mĩ, nguy cơ gãy xương trọn đời (lifetime risk of fracture) là 1/8 đối với phụ nữ và 1/16 đối với nam [1].  Nguy cơ gãy xương hông ở phụ nữ còn cao hơn cả nguy cơ mắc bệnh ung thư vú [2-3]. Ở các nước Á châu nói chung, tỉ lệ gãy xương hông còn tương đối thấp hơn các nước Âu Mĩ khoảng 50%; tuy nhiên, các nước có nền kinh tế tiên tiến như Hồng Kông và Nhật, tỉ lệ gãy xương hông ở phụ nữ gần như tương đương với tỉ lệ ở người Âu Mĩ [4].  Do đó, có thể nói rằng loãng xương và gãy xương là một trong những bệnh có liên quan đến quá trình hiện đại hóa kinh tế.

Bệnh nhân bị gãy xương lần thứ nhất thường có nguy cơ gãy xương lần thứ hai cao hơn khoảng 2 lần so với nguy cơ gãy xương lần thứ nhất.  Nguy cơ tái gãy xương tăng nhanh theo độ tuổi và khi mật độ xương xuống thấp.  Chính vì lí do này mà các chuyên gia bệnh loãng xương hàng đầu thế giới đề nghị điều trị các bệnh nhân đã bị gãy xương, bất kể mật độ xương cao thấp ra sao [5-7].  Tuy nhiên, trong thực tế hiện nay phần lớn các bệnh nhân đã bị gãy xương hông không được điều trị.

Một trong những hệ quả nghiêm trọng nhất của gãy xương hông là tử vong.  Thật vậy, khoảng 20% bệnh nhân gãy xương hông chết trong vòng 12 tháng sau khi gãy xương.  Nguy cơ tử vong sau gãy xương hông thậm chí còn cao hơn nguy cơ tử vong vì ung thư vú [8].

Do đó, một trong những mục tiêu hàng đầu của việc điều trị bệnh nhân loãng xương không chỉ là phòng ngừa tái gãy xương, mà còn ngăn ngừa hay giảm nguy cơ tử vong.  Trong thời gian hai thập niên qua, đã có nhiều tiến bộ quan trọng trong việc điều trị và phòng ngừa gãy xương với sự ra đời của thuốc trong gia đình antiresorptive (chống hủy xương) như các thuốc trong nhóm bisphosphonates (kể cả alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate).  Alendronate và risedronate là hai thuốc có hiệu quả giảm nguy cơ gãy xương hông ở những bệnh nhân loãng xương (tức bệnh nhân với chỉ số T của mật độ xương thấp hơn -2.5) hay ở những bệnh nhân thoái hóa cột sống [9-10].  Tuy nhiên, câu hỏi và cũng là vấn đề quan trọng hơn là: ở những bệnh nhân đã gãy xương hông, điều trị bằng thuốc bisphosphonate có giảm nguy cơ tái gãy xương hay giảm nguy cơ tử vong hay không?

Để trả lời câu hỏi quan trọng trên, các nhà nghiên cứu tiến hành một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled clinical trial) với can thiệp bằng thuốc zoledronate [11].  Zoledronate là một loại thuốc tương đối mới trong nhóm thuốc bisphosphonates và đã được ‘chứng minh’ giảm nguy cơ gãy xương mà người viết bài này đã đề cập đến trong một bài bình luận trước đây [12].  Do đó, nghiên cứu này có ý nghĩa rất quan trọng trong lĩnh vực loãng xương vì nó mở ra một hướng đi mới trong việc nghiên cứu phòng chống gãy xương và hệ quả của gãy xương.

Tóm lược phương pháp và kết quả

Như đề cập trên, đây là một nghiên cứu theo mô hình đối chứng ngẫu nhiên, tức là nghiên cứu có giá trị “chuẩn mực vàng” trong y học hiện đại.  Tất cả các đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân đã bị gãy xương hông và đã được điều trị (phẫu thuật) trong vòng 90 ngày sau gãy xương.

Bệnh nhân được tuyển chọn từ 22 nước ở châu Mĩ Latin, Đông Âu, và Tây Âu.  Không có bệnh nhân Á châu trong công trình nghiên cứu.  Tuổi trung bình của bệnh nhân là 74.  Khoảng 76% bệnh nhân là nữ.  Khoảng 41% bệnh nhân được chẩn đoán là loãng xương (chỉ số T mật độ xương thấp hơn -2.5).  Có thể xem qua chi tiết trong Bảng 1.

Tính chung, có 2127 bệnh nhân được tuyển chọn theo các tiêu chuẩn đã được định trước.  Bệnh nhân được chia thành hai nhóm: nhóm can thiệp gồm 1065 người được điều trị bằng zoledronate trong vòng 3 năm; nhóm chứng gồm 1062 người không được điều trị bằng zoledronate.  Tất cả bệnh nhân của hai nhóm đều được cho uống calcium và vitamin D trong vòng 3 năm.  Nhóm can thiệp được điều trị bằng zoledronate qua đường truyền dịch 3 lần (1 liều một năm, mỗi liều là 5 mg), và mỗi lần truyền thuốc kéo dài khoảng 15 phút.

Tiêu chí lâm sàng (clinical outcome) là tỉ lệ tái gãy xương lâm sàng (clinical recurrent fracture), không tính đến gãy xương ngón tay, xương mặt hay gãy xương do di căn ung thư.  Ngoài ra, mật độ xương (bone mineral density – BMD) cũng được đo lường trước và sau khi điều trị ở tất cả bệnh nhân.

Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân trước khi điều trị

Chú thích: SD: độ lệch chuẩn; “số trống không” = missing values; MĐX: mật độ xương (bone mineral density). Số phần trăm (%) được tính trên tổng số bệnh nhân cho từng nhóm.

Kết quả nghiên cứu có thể tóm lược qua Bảng 2 sau đây.

Sau 3 năm điều trị và theo dõi, 13.9% (n = 139 / 1062) bệnh nhân trong nhóm chứng (placebo) bị gãy xương lần thứ hai, so với 8.6% (n = 92/1065) trong nhóm zoledronate.  Nói cách khác, zoledronate giảm nguy cơ tái gãy xương 35% (khoảng tin cậy [KTC] 95% là 16% đến 50%).  Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p = 0.001).

Trong cùng thời gian, 3.5% (n = 33 / 1062) bệnh nhân trong nhóm chứng và 2.0% (n = 23 / 1065) trong nhóm zoledronate bị gãy xương hông lần thứ hai. Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0.18).

Zoledronate giảm nguy cơ gãy xương đốt sống (vertebral fracture) khoảng 46% (KTC95%: 8% đến 68%).

Quan trọng hơn hết có lẽ là kết quả về tử vong.  Trong thời gian theo dõi, có 13.3% (n = 141) bệnh nhân trong nhóm chứng qua đời, so với 9.6% (n = 101) trong nhóm zoledronate.  Nói cách khác, zoledronate giảm nguy cơ tử vong 28% (KTC95%: 7% đến 44%), và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p = 0.01).

MĐX hông ở bệnh nhân được điều trị bằng zoledronate tăng 2.6% sau 12 tháng, 4.7% ở tháng 24, và 5.5% ở tháng 36 sau điều trị.  Trong cùng thời gian, MĐX hông ở bệnh nhân nhóm chứng giảm khoảng 1% ở tháng 12, 24 và 36.

Bảng 2. Hiệu quả phòng chống tái gãy xương và tử vong

Chú thích: Số phần trăm (%) được tính trên tổng số bệnh nhân cho từng nhóm.

Phản ứng phụ.  Khoảng 3% bệnh nhân trong nhóm zoledronate có triệu chứng yếu cơ (myalgia) so với khoảng 1% bệnh nhân trong nhóm chứng, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0.001).  Triệu chứng sốt (pyrexia) được ghi nhận ở khoảng 7% trong nhóm zoledronate so với 1% trong nhóm chứng (p < 0.001).  Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa hai nhóm về nguy cơ rung tâm nhĩ (atrial fibrillation) (2.6% trong nhóm chứng và 2.8% trong nhóm zoledronate; p = 0.79) hay đột quị (3.6% trong nhóm chứng và 4.4% trong nhóm zoledronate, p = 0.37).

Vài nhận xét

Tái gãy xương và tử vong là hai hệ quả nguy hiểm và nghiêm trọng nhất của gãy xương hông.  Trước đây, phần lớn các nghiên cứu về hiệu quả của thuốc bisphosphonates, SERM, PTH hay gần đây nhất là strontium thường được thiết kế để đánh giá hiệu quả phòng chống thoái hóa cột sống, chứ không phải gãy xương lâm sàng hay tử vong [13].  Nghiên cứu này là một công trình điều tra đầu tiên trong lĩnh vực loãng xương được thiết kế để đánh giá hiệu quả phòng chống tái gãy xương ở bệnh nhân gãy xương hông.  Kết quả rất đáng chú ý, vì axít zoledronate giảm nguy cơ gãy xương lâm sàng đến 35% và giảm nguy cơ tử vong 28%.

Nói theo ngôn ngữ lâm sàng, các kết quả vừa trình bày có nghĩa là cứ 19 bệnh nhân gãy xương hông được điều trị thì có thể ngăn ngừa một trường hợp gãy xương, và cứ 27 bệnh nhân được điều trị thì có thể cứu sống (hay kéo dài tuổi thọ) một bệnh nhân.  Nếu (ở các nước Tây phương), một trường hợp gãy xương tốn trung bình 70.000 USD (tính cả chi phí trực tiếp và gián tiếp); và nếu chi phí điều trị bằng zoledronate trong vòng 3 năm là 2100 USD (tức 700 USD / năm), thì chi phí điều trị cho 19 bệnh nhân trong 3 năm chỉ khoảng 40.000 USD, tức thấp hơn chi phí gãy xương.  Đó là chưa kể lợi ích cứu sống bệnh nhân.  Do đó, có thể nói rằng điều trị phòng chống tái gãy xương bằng zoledronate có hiệu quả kinh tế.

Mật độ xương ở bệnh nhân gãy xương hông chỉ tăng 5-6% sau 3 năm điều trị.  Cần nhắc lại rằng trong một nghiên cứu trước đây, zoledronate tăng MĐX khoảng 7% sau 3 năm điều trị [12].  Tại sao có sự khác biệt này?  Theo tôi, tại vì nghiên cứu trước đây bệnh nhân được tuyển chọn dựa vào chỉ số T thấp hơn -2.5 (tức loãng xương), còn trong nghiên cứu nay chỉ có 41% bệnh nhân loãng xương.  Theo qui luật “regression toward the mean” (hồi qui về điểm trung bình) các bệnh nhân có MĐX thường có tỉ lệ tăng cao so với bệnh nhân có MĐX cao lúc ban đầu.  Do đó, không ngạc nhiên khi thấy MĐX trong nghiên cứu này tỉ lệ tăng tương đối thấp.

Như đề cập trong phần dẫn nhập, tỉ lệ tử vong sau 12 tháng ở bệnh nhân gãy xương hông là khoảng 20%.  Nhưng trong nghiên cứu này, tỉ lệ tử vong sau 12 tháng chỉ 6%.  Không thấy các tác giả giải thích sự khác biệt này.  Có lẽ trong nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng calcium và vitamin D, cho nên tỉ lệ tử vong tương đối thấp hơn so với qui mô trong cộng đồng.  Nếu giả thiết này đúng thì cũng có thể nói rằng bổ sung calcium và vitamin D có tiềm năng giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân từng bị gãy xương hông, tuy mức độ ảnh hưởng không lớn như ở bệnh nhân được điều trị bằng zoledronate.

Tại sao zoledronate giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân gãy xương hông?  Cho đến nay không ai – ngay cả các tác giả nghiên cứu – biết cơ chế sinh học của sự ảnh hưởng này.  Thật ra, nguyên nhân tử vong sau khi gãy xương hông cũng chưa được xác định một cách có hệ thống.  Rất khó phát biểu về mối liên hệ gãy xương hông và tử vong là mối liên hệ nhân quả, vì phần lớn bệnh nhân tử vong không phải do gãy xương mà do các bệnh như tim mạch và viêm phổi, hay do biến chứng từ gãy xương và phẫu thuật.  Ngoài ra, hầu hết các bác sĩ phẫu thuật không ghi nguyên nhân tử vong là do biến chứng từ phẫu thuật vì e ngại gặp rắc rối với luật pháp.

Có vài bằng chứng gần đây cho thấy các marker chuyển hóa xương (bone turnover markers) như CTX, PINP, ICTP có liên quan đến tử vong [14].  Bệnh nhân cao tuổi trong các nhà dưỡng lão với marker hủy xương tăng cao thường có nguy cơ tử vong cao hơn bệnh nhân với marker chu chuyển xương thấp.  Bởi vì zoledronate ức chế quá trình hủy xương, và giảm chu trình hủy xương tương quan với giảm nguy cơ tử vong, cho nên có thể suy luận rằng ảnh hưởng zoledronate đến tử vong thông qua cơ chế chu chuyển xương.

Các kết quả trong nghiên cứu này có độ tin cậy cỡ nào?  Đây là một công trình nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên được thiết kế cẩn thận và đúng phương pháp, với số lượng bệnh nhân đủ để các nhà nghiên cứu có thể phát biểu về hiệu quả của thuốc đối với các tiêu chí lâm sàng như gãy xương.  Vì đây là một mô hình mang tính “chuẩn mực vàng” (theo cách hiểu của y học thực chứng) để thẩm định hiệu quả của một thuật điều trị, cho nên có thể nói rằng kết quả của nghiên cứu này có giá trị khoa học cao.  Nếu nghiên cứu có một vài điểm yếu, tôi cho rằng đó là sự tuyển mộ bệnh nhân từ nhiều nước khác nhau.  Các nhà nghiên cứu phải tuyển chọn bệnh nhân từ 22 nước, một số lớn ở Đông Âu và Châu Mĩ Latin, và mỗi nơi chỉ đóng góp khoảng 10-20 bệnh nhân (thậm chí thấp hơn), do đó việc phân tích tổng hợp từ các nguồn này đặt một câu hỏi về tính nhất quán.  Đó là chưa kể câu hỏi liên quan đến sự khác biệt về chất lượng theo dõi bệnh nhân ở các trung tâm y tế tại Đông Âu và Châu Mĩ Latin.  Vì không có bệnh nhân là người Á châu, cho nên chúng ta vẫn chưa biết các kết quả trên đây có áp dụng cho phụ nữ Việt Nam hay không; nhưng nếu bằng chứng từ các nghiên cứu loãng xương khác là một kinh nghiệm thì tạm thời có thể nói rằng zoledronate cũng có thể sử dụng để điều trị chống loãng xương và gãy xương ở người Việt Nam.

Nói tóm lại, ở bệnh nhân gãy xương hông, điều trị bằng zoledronate 5 mg/năm có hiệu quả giảm nguy cơ tái gãy xương 35% và giảm nguy cơ tử vong 22%.  Trong tình trạng thiếu điều trị hiện nay [15-16], các kết quả nghiên cứu này cho thấy zoledronate có thể là một trong những biện pháp hữu hiệu trong việc phòng chống gãy xương và tử vong sau gãy xương.

Tài liệu tham khảo:

[1] Nguyen ND, Ahlborg HG, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV.  Residual lifetime risk of fractures in women and men. J Bone Miner Res. 2007 Jun;22(6):781-8.

[2] Cummings SR, Melton LJ III.  Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002;359:1761-7.

[3] Cummings SR, Black DM, Rubin SM. Lifetime risks of hip, Colles', or vertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausal women. Arch Intern Med 1989;149(11):2445-8.

[4] Schwartz AV, Kelsey JL, Maggi S, Tuttleman M, Ho SC, Jonsson PV, Poor G, Sisson de Castro JA, Xu L, Matkin CC, Nelson LM, Heyse SP. International variation in the incidence of hip fractures: cross-national project on osteoporosis for the World Health Organization Program for Research on Aging. Osteoporos Int 1999;9:242-53.

[5] Seeman E , Eisman JA. Treatment of osteoporosis: why, whom, when and how to treat. MJA 2004;180:298–303.

[6] NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. JAMA 2001; 285 (6):785-795

[7] Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2006 May-Jun;13(3):340-67.

[8]  Center JR, Nguyen TV, Schneider D, et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999; 353: 878-882.

[9]  Nguyen ND, Eisman JA, Nguyen TV.  Anti-hip fracture efficacy of biophosphonates: a Bayesian analysis of clinical trials. J Bone Miner Res 2006;21(2):340-9.

[10] Cranney A, Guyatt G, Griffith L, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002 Aug;23(4):570-8.

[11] Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357. Chưa công bố trên báo giấy, nhưng công bố trên mạng với DOI: 10.1056/NEJMoa074941.

[12] Nguyễn Văn Tuấn.  Acid zoledronic và loãng xương. Tạp chí Thời sự Y học số tháng 6/2007.  Bài bình luận bài báo: Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007 May 3;356(18):1809-22.

[13]  Ở đây, cần phải phân biệt hai thuật ngữ quan trọng liên quan đến gãy xương đốt sống: “gãy xương lâm sàng” và “biến dạng cột sống”.  Khi đề cập đến gãy xương lâm sàng tôi muốn nói đến những trường hợp gãy xương có triệu chứng, bệnh nhân tìm đến bác sĩ và được bác sĩ phát hiện qua chụp X quang.  Còn thuật ngữ “vertebral fracture” mà giới y khoa Tây phương hay sử dụng trong các báo cáo khoa học về loãng xương hiện nay thật ra phải nói là “morphometric vertebral fracture” hay “vertebral deformity”, tức là những trường hợp biến dạng cột sống mà không hề biểu hiện triệu chứng và bệnh nhân không hay biết gì.  Những trường hợp này chỉ có thể phát hiện qua phương pháp morphometry hay máy DXA (dual-energy X-ray absorptiometry).

[14] Sambrook PN, Chen CJ, March L, Cameron ID, Cumming RG, Lord SR, Simpson JM, Seibel MJ. High bone turnover is an independent predictor of mortality in the frail elderly. J Bone Miner Res 2006;21(4):549-55.

[15] Nguyen TV, Center JR, Eisman JA. Osteoporosis: underrated, underdiagnosed and undertreated. Med J Aust. 2004; 180 (5 Suppl): S18-S22.

[16] Eisman J, Clapham S, Kehoe L; Australian BoneCare Study.  Osteoporosis prevalence and levels of treatment in primary care: the Australian BoneCare Study. J Bone Miner Res. 2004;19(12):1969-75.